Die Titelfigur, Dr. Gregory House, dargestellt durch den britischen Schauspieler Hugh Laurie, praktiziert als Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, einem Lehrkrankenhaus in New Jersey. Er ist Spezialist auf den Gebieten der Nephrologie sowie der Infektionskrankheiten und ist Leiter der Abteilung Diagnostische Medizin. House trägt äußerst selten Arztkleidung und benötigt wegen eines schlecht behandelten Blutgerinnsels und eines herausgenommenen Muskels in seinem Bein eine Gehhilfe und ist auf Grund der damit zusammenhängenden Schmerzen stark abhängig von dem Schmerzmittel Vicodin. Wie es zu seinen Gebrechen kommt, wird in der Episode Drei Beine beschrieben. Er selbst sagt, dass er die Tabletten nur schlucke, weil er ein Schmerzproblem hätte und nicht, wie einige seiner Kollegen meinen, ein Schmerzmittelproblem. Allerdings gibt er in der späteren Episode Tod aus der Wand zu, dass er süchtig sei, dies aber kein Problem darstelle, da er „funktioniere“.

House hat sich auf die Diagnose von seltenen Krankheiten spezialisiert. Seine Vorgesetzte, Dr. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), zwingt ihn häufig dazu, seinen Pflichten als Allgemeinmediziner nachzugehen, was er mit allen Mitteln zu umgehen versucht. Dazu stellt er sich beispielsweise vor das gefüllte Wartezimmer und klärt seine Patienten darüber auf, wer er ist und dass er wahrscheinlich der einzige Arzt in diesem Krankenhaus sei, der nicht freiwillig dort arbeite. In Sprechstunden kommt es hin und wieder vor, dass er den Patienten einfach sitzen lässt und stattdessen mit einer seiner Handheld-Konsolen spielt. Seinen Patienten gegenüber verhält er sich respektlos und zynisch. Seiner Ansicht nach lügt jeder Mensch, so dass er es vermeidet, überhaupt mit den Erkrankten zu sprechen. Sein mürrischer Charakter steht jedoch in Verbindung mit einer emotionalen Verletzlichkeit, die in der Serie immer wieder angedeutet wird.

Seinen schlechten Umgangsformen stehen außergewöhnliche medizinische Fähigkeiten und Fachkenntnisse gegenüber, was neben seinem Arbeitsvertrag auf Lebenszeit letztlich das einzige ist, das ihn vor der Kündigung bewahrt. Zudem zeigt er in seinem Handeln ein hohes Maß an Moral, die allerdings häufig im Widerspruch zu den üblichen medizinischen Moralvorstellungen steht bzw. zu dem, was er über seine Patienten sagt – dass ihm deren Wohl egal sei.

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